Ny blodproppsmedicin minskar risken för stroke enligt Ekot mfl

Uppsala Universitet har skrivit pressmeddelande utifrån artikel i NEJM (förhandspublicerad igår samtidigt med ESC:s kongress i Paris) som är tillgänglig i fulltext tillsammans med ledarkommentar. Båda är gratis för närvarande på NEJM:s hemsida. Några svenska medier har nappat--nämnvärt är att SvD, DN, Vetenskapsradion och SVT vetenskap avhållit sig än så länge vad jag kan se. Jag har bloggat om sådant här nyligen, angående ROCKET AF som inte stod om i svenska medier nästan alls, angående Pradaxa här och här.

Ny blodproppsmedicin minskar risken för stroke - Ekot | Sveriges Radio

Detta är faktiskt en viktig medicinsk nyhet, i synnerhet för oss som arbetar med invärtesmedicin, hjärtsjukdomar och blodförtunning. På så sätt är det helt i sin ordning att skriva om det.

Problemet som jag får anledning att återvända till gång efter gång efter gång på den här bloggen är att journalisterna inte förstår problemet med att intervjua en huvudförfattare till en vetenskaplig artikel om dess betydelse--han/hon är oftast den bästa på att beskriva vad som gjorts i artikeln, men den sämsta på att ge en saklig beskrivning av vilka slutsatser man bör dra för framtiden. När det gäller en professor med hög profil och många bindningar till industrin (enligt jävsdeklarationen längst ner i artikeln i NEJM: "Dr. Wallentin, receiving grants from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, and Merck, consulting fees from Regado Biotechnologies, Portola, CSL Behring, Athera Biotechnologies, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, and GlaxoSmithKline, and lecture fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, and Merck.") är problemet om möjligt ännu större än när det rör sig om en nydisputerad forskare.

Enligt Ekot brukar Lars Wallentin säga att "varje patient som inte behöver Waran har vunnit någonting" och att med det nya läkemedlet så är man i stället " fri, lever som frisk, tar en tablett två gånger om dagen och behöver man inte alls befara hjärnblödning och andra blödningskomplikationer som man har med Waran".

Detta, kryddat med väl valda procentsiffror som "20 procent bättre skydd mot stroke" och "minskat antal dödsfall", är i min bok inte journalistik utan marknadsföring--sen om det är marknadsföring av apixaban, Uppsala, Lars Wallentin eller nya fina läkemedel i allmänhet är svårt att säga.

Som framgår av ledarkommentaren ovan och som är välkänt för läsare som följer nyheter inom blodförtunning och förmaksflimmer så finns nu 3 preparat som jämförts mot waran--först dabigatran i RE-LY, sedan rivaroxaban i ROCKET-AF och nu apixaban i ARISTOTLE. Alla tre är i ordets rätta bemärkelse jättestudier--drygt 18.000, drygt 14.000 respektive drygt 18.000, dvs drygt 50.000 patienter in alles. De två senaste är genomförda med "fejkade waranprover" så att patienter och prövare hölls blindade för vilket läkemedel patienterna tog--det är en logistisk bedrift som är anmärkningsvärd och jag lyfter på hatten för prövarnas målmedvetenhet i detta.

Alla tre studierna har liknande resultat; framför allt verkar de nya substanserna ha en fördel gentemot waran vad gäller förekomst av hjärnblödningar--dabigatran i den högre dosen utmärkte sig där med en till synes liknande blödningsfrekvens som waran men lite lägre förekomst av proppar, tromboemboliska händelser.

De flesta rapporterna noterar att det är en "jättestudie" men journalisterna ger inte intryck av att ha förstått varför  studierna är så stora: anledningen är att utfallen man studerar är ganska sällsynta--uttryckt annorlunda är waran ganska bra--och marginalnyttan med de nya preparaten är i absoluta tal ganska liten--då behövs det mycket stora studier för att uppnå statistisk styrka, s.k. power, för att dokumentera likvärdighet (egentligen non-inferiority, primära utfallet i samtliga rapporter) eller överlägsenhet.

Djävulen bor i detaljerna; ARISTOTLE liknar RE-LY i att man lyckades uppnå en god warankontroll (Time in range 62%) med internationella mått mätt, dock inte lika bra som svenska genomsnittet på drygt 70% i Auricula.

Många av nackdelarna med waran är välkända och vi har lärt oss leva med dem och byggt upp rutiner och skyddsnät för att hantera det läkemedlet under ett halvt sekel. Vi har även erfarenhet av hur vi skall använda läkemedlet i samband med operationer, akuta blödningar, hjärtinfarkt med ballongsprängning o.s.v.. Många sådana frågor är öppna för de nya preparaten; motmedel i samband med akuta blödningar saknas ännu men forskning pågår. Som för alla nya läkemedel finns en risk att biverkningar visar sig efter något-några års användning och leder till en omvärdering av nytta-riskbalansen, och detta bör vara ett skäl till viss tröghet i att anamma det nya.

Jag huvudräknade lite utifrån de angivna absoluta riskminskningarna och kom fram till följande naturliga frekvenser som är lättare att förstå än (icke meningsbärande) relativa riskminskningen som refererades av ekot:

Om 1200 personer behandlas med apixaban i ett år istället för med waran så drabbas ca 12-17 av dem av stroke (propp eller blödning) eller blodpropp till annat organ i kroppen i stället för förväntade 18 med waranbehandling. Dvs man behöver behandla 200-1200 personer i ett år för att förebygga en stroke eller propp till kroppen.

Om 1000 personer behandlas i ett år med apixaban istället för med waran så drabbas 2-4 av dem av hjärnblödning i stället för 5 som vore det förväntade utfallet med waran; man behöver med andra ord behandla 300-900 personer med apixaban i stället för med waran under ett år för att förebygga en hjärnblödning.

Angående totala dödligheten där det förelåg en statistiskt signifikant skillnad till fördel för apixaban: 120-10000 personer behöver behandlas under ett år med apixaban för att en färre skall dö. Punktestimatet i studien motsvarade 200 personer som behövde behandlas ett år.

Alla svenska journalister som väljer den enkla vägen och nöjer sig med att intervjua professor Wallentin får underkänt i min bok. Lämpliga personer att fråga om hur vi ska förhålla oss till nya läkemedel är några ansvariga läkare för waranmottagningar runt om i landet, företrädesvis någon utan engagemang för industri eller studier på nya läkemedel. Frågan är viktig och de nya läkemedlen kommer att ha en roll att spela framöver, men ingen läkare som jobbar med dessa frågor i vardagen gläds åt den här typen av kvälls- och veckotidningsjournalistik.

Ny medicin kan förebygga stroke enligt Expressen

Maria Rydhagen och Sara Lindh på Expressen gör som konkurrenten gjorde förra veckan, en sida med smart marknadsföring av Pradaxa. Boehringer Ingelheim är självklart mycket nöjda.

Ny medicin kan förebygga stroke - Expressen - Nyhetsklipp 2011-08-08 - Retriever

Artikeln är upplagd kring ett patientfall med en kvinna, oklart om hon har förmaksflimmer eller ej, som haft stroke och som fått huvudvärk av Waran (ovanlig biverkan som jag inte känner igen, däremot är det ju vanlig biverkan av ett annat "blodförtunnande", persantin, och man undrar om det rör sig om en hopblandning) samt en intervju med dr Wallentin där han får fortsätta sitt korståg mot Waran och för Pradaxa.

Den här artikeln är exempel på urusel vetenskapsjournalistik och går industrins ärenden helt förbehålls- och till synes tanklöst. Ingen länk eller namn på studien, Wallentin får yttra sig men ingen utomstående får säga något, och beskrivningen av studien med en massa relativa riskreduktioner tagna ur sitt sammanhang ger ett solklart IG. En struken geting hade Expressen satt.

Vad tror jag om Pradaxa, då? Jag tycker att SBU träffat ganska rätt i sin analys och att den stämmer med min läsning av RE-LY: jämfört med svensk (välfungerande) waranbehandling har pradaxa ganska likartad risk/nyttoprofil i genomsnitt, men det finns enskilda patienter för vilka balansen förskjuts åt ena eller andra hållet. Utifrån kostnaden och att mycket av en tänkt minskad waranförbrukning inte går att räkna hem ekonomiskt eftersom det rör sig om fasta kostnader (personal på waranmottagningar) så bör Waran fortsätta vara förstahandspreparat.

Likaså bör vi vara återhållsamma med förskrivning av pradaxa till patienter som inte kan sköta waranbehandling pga bristande följsamhet osv. Vi kommer att registrera patienterna i kvalitetsregistret Auricula så snart det blir möjligt för att övervaka utrullningen av det nya preparatet. Det finns en del kända och säkert en del okända nackdelar med Pradaxa där man kan nämna avsaknad av motgift och avsaknad av rutinprov för att mäta effekten som kända nackdelar. Många nya läkemedel visar sig ha biverkningar eller oönskade effekter som man inte hade en aning om efter en tids användande; pradaxa har några år på nacken och är testat fram och tillbaka i olika scenarion och verkar rätt bra, men vi får väl se.

Om råttgift i Aftonbladet

Caroline Hougner i Aftonbladet går Boehringer Ingelheims ärende och skriver om lanseringen av Pradaxa. Nytt blodförtunnande medel godkänt i EU | Hälsa | Aftonbladet.

Det är så rörigt och tendentiöst att det nästan är tomt på information; ingen kan dock missa att Pradaxa blivit godkänt och att waran är "farligt".  Beskrivningen av SBU-rapportens slutsatser är felaktig.  Att låta en karismatisk professor som rest världen runt för att beskriva RE-LY-studiens resultat berätta hur bra det är är likaså en journalistisk galenskap.

" Pradaxa är nu godkänt i EU. Läkemedlet kan ersätta Waran – vars aktiva substans även används för att bekämpa råttor. De dör av inre blödningar."

Alla läkare (säkerligen också erfarne kollegan Wallentin) vet att nya läkemedel inte sällan har egenskaper som inte är uppenbara vid lanseringen.  Detta manar till ett visst mått av tröghet i vår förskrivning. Att det saknas motgift mot Pradaxa i samband med blödning och att man blir ungefär lika lättblödande med Pradaxa som med Waran står naturligtvis inte i artikeln.

Jag var inblandad i en pradaxaförskrivning förra veckan och noterade att det för närvarande tillhandahölls i styrkorna 110 och 75 mg, och för att komma upp i normaldosen 150 mg x 2 så krävs alltså inte en utan fyra tabletter per dag.

Förstår författaren skillnaden mellan "vart tredje" (sic) och "tredje vanligaste"?

Det är kvällstidningsjournalistik i ordets sämsta bemärkelse och får naturligtvis IG.

Värktabletter kan öka risken för stroke enligt Vetenskapsradion

Vetenskapsradion bjuder på ett osignerat referat av en BMJ-artikel om en koppling mellan användande av antiinflammatoriska läkemedel, sk NSAID och insjuknande i förmaksflimmer. Artikeln i BMJ finns här och en bra ledarkommentar finns här. Det rör sig om en fall-kontrollstudie utifrån diagnosregister och receptregister i Danmark. Enkelt kan man förklara vad forskarna gjort på följande sätt: man har tittat på två grupper, dels sådana som för första gången fått diagnosen förmaksflimmer (eller -fladder), dels en jämnårig grupp friska personer. I båda grupperna har man räknat hur många som haft ett giltigt recept på antiinflammatoriska läkemedel och med hjälp av en del statistik har man räknat ut att det var något vanligare i flimmergruppen att personerna haft ett sådant recept: 9% i flimmergruppen hade ett sådant recept jämfört med 7% i den friska jämförelsegruppen.

Betyder det här att värktabletterna är orsaken till flimmer?  Tyvärr är det inte så enkelt.  Korrelation och kausalitet är två helt olika saker. Det är inte så svårt att tänka sig följande scenario, vilket även påpekas i ledarkommentaren: någon form av inflammatoriskt tillstånd gör att människor tar värktabletter och dessutom ökar det risken att de får flimmer.  Uttryckt ännu enklare: ju sjukare man är, desto större risk att man har ett smärttillstånd som kräver medicinering och desto större risk att man får förmaksflimmer.

I ledarkommentaren nämner man att det finns en tidigare studie kring detta samband; där fann man ett starkare samband vid långvarig användning än vid nystart, tvärtemot i den danska studien. Denna diskrepans mellan de två studierna talar faktiskt mot ett kausalt samband, liksom att det inte gick att läsa ut några distinkta dos-respons-samband i någondera av studierna.

Har vetenskapsradion rätt i sin rubriksättning, då? Det finns faktiskt en epidemiologisk koppling mellan NSAID och stroke beskriven sedan tidigare, se t.ex. här. Däremot ger dagens BMJ-arbete inte alls något ytterligare stöd för det här påståendet. Jag har naturligtvis inget att invända mot att förmaksflimmer är en av de viktigaste riskfaktorerna för stroke på individ- och befolkningsnivå, men just den här studien handlade inte om en koppling mellan NSAID och stroke utan mellan NSAID och förmaksflimmer.

Vad är min slutsats som läkare med intresse för förmaksflimmer och vetenskaplig litteratur?  Jag kan skriva under på i stort sett allt i BMJ-ledarkommentaren: redan idag finns starka skäl att vara återhållsam med NSAID till patienter som är äldre, patienter med nedsatt njur- eller hjärtfunktion och patienter med högt blodtryck. Den aktuella studien i BMJ har ingen särskild betydelse för patientvård i nuläget (vilket är sant för det mesta som gäller den här typen av läkemedelsepidemiologi--det är en källa till intressanta hypoteser och kul för mekanismforskare som vill fundera på hur olika saker hänger ihop, men sådana här mycket små riskökningar går sällan att tillämpa på ett särskilt distinkt sätt i klinisk sjukvård).

Betygskriterierna då? Det finns med referens till artikeln vilket är bra. Redogörelsen för vad man gjort i studien är acceptabel även om det varit till nytta med en beskrivning av siffrorna (9% vs 7% som jag skrev ovan) som är begripliga för en intresserad allmänhet. Ingen utomstående person har fått uttala sig om betydelsen av resultaten vilket är mindre bra. Ingen från studien har fått yttra sig vilket är bra. Kopplingen till befintlig kunskap om NSAID eller hur den aktuella studien går att relatera till tidigare forskning på ämnet saknas. Det överordnade kriteriet för god vetenskapsjournalistik, att huvudbudskapet i referatet skall ha stöd i artikeln är dock problemet. Hade man utelämnat kopplingen till stroke så hade det här faktiskt varit godkänt, även om kopplingen till patientvård i nuläget är svag. På grund av rubriksättningen blir det dock en kvällstidningslöpsedel av det hela (hade det stått "Värktabletter kan öka risken för förmaksflimmer" hade det varit jättebra).

IG, således.